INTRODUÇÃO
Cada vez mais vem se observando o aumento das cepas bacterianas produtoras de beta-lactamase envolvidas nos quadros de infecções de vias aéreas superiores (IVAS). Na maioria das sinusites bacterianas, que são infecções de um ou mais seios paranasais, geralmente estão envolvidas uma das seguintes bactérias: S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis e S. aureus 1,2. O H. Influenza tem sido considerado como responsável por até 1/3 das infecções, seguido pelo S. pneumoniae em 15 a 20% e pela M. catarrhalis 2-8. Entretanto, atualmente estima-se que cerca de 5 a 30% dos H. influenza e de 40 a 70% das M. catarrhalis são produtoras de beta-lactamase 9-12, conferindo resistência aos antibióticos beta-lactâmicos como a ampicilina e amoxacilina, que eram considerados os antibióticos de primeira escolha para o seu tratamento.
A cefpodoxima proxetil é uma cefalosporina de uso oral, com ação bactericida de amplo espectro, sendo classificada como de 3a geração 13. É uma prodroga que quando hidrolisada no intestino dá origem ao RU 51763, que é a forma ativa do antibiótico. É resistente à maioria das beta-lactamases, embora não seja inibidora da mesma.
O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia clínica e a tolerabilidade da cefpodoxima proxetil (CEFP) comparada ao cefaclor (CEFA), administrados por via oral, para o tratamento de pacientes adultos com sinusite aguda.
CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foi realizado um estudo multicêntrico, randomizado, aberto e comparativo, com pacientes adultos portadores de sinusite aguda, atendidos no período de outubro de 1997 a dezembro de 1998 nos Serviços de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas e da Santa Casa de São Paulo. Foram incluídos 118 pacientes maiores de 18 anos, que apresentavam sinais e sintomas clínicos compatíveis com sinusite há pelo menos 5 dias (febre, dor, rinorréia purulenta e obstrução nasal) e alteração na radiografia de seios da face.
Foram excluídos todos os pacientes que referiam cirurgia nasal prévia, sinusite odontogênica ou complicada, história de hipersensibilidade a antibióticos beta-lactâmicos ou que tivessem feito uso de antibiótico até 72 horas antes do início do estudo. Foram também excluídos pacientes gestantes ou amamentando, com neoplasia avançada, mal-absorção, distúrbios gastrointestinais, renais, hepáticos ou hematológicos, teste positivo para HIV, abuso de álcool ou drogas.
Os pacientes foram medicados com cefpodoxima proxetil (200 mg de 12 em 12 horas por 5 dias) ou cefaclor (500 mg de 8 em 8 horas por 10 dias) de acordo com a randomização do estudo, constituindo os dois grupos de estudo CEFP e CEFA. Foi permitido o uso de antipirético, anti-inflamatório não hormonal e descongestionante nasal nos 2 primeiros dias de tratamento.
Os pacientes foram avaliados no momento do diagnóstico (visita 1), entre o 6o e 8o dia (visita 2) e entre o 12o e 14o dia (visita 3). Foi realizada avaliação radiológica dos seios da face (Waters e Caldwell) e laboratorial (hematológica e bioquímica) nas visitas 1 e 3.
Na avaliação clínica foram considerados o tempo de sintomas, a presença de rinorréia purulenta, obstrução nasal, cefaléia, dor facial espontânea ou induzida, temperatura e freqüência cardíaca. Na avaliação radiológica foram consideradas a presença de opacificação completa, nível líquido e espessamento da mucosa de pelo menos 4mm. De acordo com esses dados, o quadro foi classificado como leve, moderado ou severo.
Em todas as visitas foram pesquisadas alterações de outros órgãos ou sistemas e qualquer tipo de efeito adverso.
A princípio, foram incluídos 118 pacientes com idade variando de 13 a 77 anos (média de 33 + 13 anos). Sessenta e sete (57%) eram do sexo feminino, sendo 67 (57%) brancos. Somente 4 pacientes (3,4%) foram excluídos da análise por violação do protocolo. Entretanto, 34 (29%) pacientes foram excluídos da análise por não terem concluído o estudo conforme o protocolo, tendo faltado em alguma das visitas. Esses pacientes estavam distribuídos de forma similar entre os 2 grupos (p = 0,92). Dessa forma, foram considerados para análise o grupo com "intenção de tratamento" (ITTa) sendo incluídos 118 pacientes que compareceram pelo menos na visita inicial, o grupo dos pacientes que compareceram às visitas 1 e 2 (ITTb) totalizando 110 pacientes, e o grupo PP (per protocolo) correspondente aos 83 pacientes que compareceram a todas as visitas.
Na análise estatística foi considerado como nível de significância o valor de 5% (p<0,05).
RESULTADOS
Com relação aos dados demográficos, os pacientes do grupo CEFP e CEFA mostraram-se homogêneos, não existindo diferença significativa com relação à idade, sexo, grupo étnico, peso ou altura (p > 0,05).
Os dois grupos estudados também não mostraram diferença estatística com relação ao tempo de sintomas (média de 4+1 dia ; p=0,82) e à intensidade da infecção (prevaleceu a infecção moderada entre 54% dos pacientes do grupo CEFP e 60% do grupo CEFA).
Com relação à resposta clínica, considerando-se os pacientes que compareceram às 3 visitas, não houve diferença significativa (p = 0,108) entre os 2 grupos estudados (Tabela 1). O mesmo ocorreu com relação à cura radiológica (p = 0,133), considerando-se somente os pacientes que realizaram exame radiológico nas visitas 1 e 3 (Tabela 2). Embora ainda tenha sido freqüente na visita 3, a opacificação completa apresentou-se em uma porcentagem bastante menor do que na visita 1, o que também não foi significativo entre os grupos.
Com relação à segurança das drogas utilizadas, foram observados eventos adversos em 22 (19%) de 110 pacientes (ITTb). Nenhum evento foi considerado sério e 75% foram considerados como tendo possível relação com a droga estudada. Não houve diferença estatística (p = 0,775) entre os grupos considerando qualquer evento adverso (Tabela 3) ou apenas aqueles possivelmente relacionados à droga (p=0,584) (Tabela 4).
Os dados relativos aos exames laboratoriais estão apresentados na Tabela 5.
Tabela 1
Avaliação clínica dos pacientes do grupos CEFP e CEFA ao final do tratamento
CEFP (n=42) CEFA (n=41)
Cura 20 (48%) 22 (54%)
Melhora 21 (50%) 15 (36%)
Sem alteração - 04 (10%)
Falha 1 (2%) -
Tabela 2
Avaliação radiológica dos pacientes do grupos CEFP e CEFA, no início e final do tratamento.
Opacificação CEFP (n=40) CEFA (n=40)
Presente Completa Presente Completa
Visita 1 40 (100%) 21 (53%) 40 (100%) 27 (67%)
Visita 3 26 (65%) 10 (25%) 32 (80%) 06 (15%)
Tabela 3
Avaliação dos eventos adversos (segurança) observados nos grupos CEFP e CEFA em qualquer momento do estudo
Evento adverso CEFP (n=58) CEFA (n=52)
Possível relação com a droga 10 (17%) 07 (13%)
Sem relação com a droga 01 (02%) 04 (08%)
Total 11 (19%) 11 (21%)
Tabela 4
Distribuição dos eventos adversos (segurança) observados nos grupos CEFP e CEFA em qualquer momento do estudo
Evento adverso CEFP CEFA
(possivelmente relacionado à droga) (n=58) (n=52)
Epigastralgia 3 2
Gastrite 2 -
Náuseas 2 1
Tontura 1 1
Diarréia 1 2
Sonolência 1 -
Artrite - 1
Aumento de AST - 1
Total de eventos 10 8
Total de pacientes 10 (17%) 7 (13%)
Tabela 5
Distribuição dos exames laboratoriais alterados (segurança) observados nos grupos CEFP e CEFA no início e término do tratamento.
Exame alterado Hematológicos Bioquímicos
CEFP CEFA CEFP CEFA
Visita 1 8/60 (13%) 4/57 (7%) 6/60 (10%) 5/57 (9%)
Visita 3 0/41 3/41 (7%) 0/42 1/41 (2%)
DISCUSSÃO
O desenvolvimento de resistência bacteriana aos antibióticos é uma preocupação constante da medicina. Cada vez mais identifica-se a produção de beta-lactamases por bactérias envolvidas em infecções comuns. Para as infecções das vias aéreas superiores (IVAS), o antibiótico de escolha sempre foi a penicilina semi-sintética, como a amoxacilina e a ampicilina. Entretanto, atualmente cerca de 5 a 30% dos H. influenza e 40 a 70% das M. catarrhalis, comuns nessas infecções, são produtoras de beta-lactamase 9-12, e portanto resistentes às penicilinas semi-sintéticas. Neste contexto, vem-se desenvolvendo novos antibióticos resistentes à beta-lactamase.
A cefpodoxima proxetil é uma cefalosporina de uso oral, com ação bactericida de amplo espectro, resistente à maioria das beta-lactamases. Para analisar sua eficácia e segurança, foi comparado o tratamento com essa nova droga com o do cefaclor, que é a droga de referência na classe das cefalosporinas orais, comprovadamente eficaz no tratamento da sinusite aguda8.
Os grupos CEFP e CEFA mostraram-se semelhantes com relação aos dados demográficos, como idade, sexo, raça, peso e altura (p>0,05), sendo portanto comparáveis entre si.
A eficácia clínica do tratamento da sinusite aguda do adulto com cefpodoxima proxetil não demonstrou diferença significativa quando comparado ao tratamento com o cefaclor. Os grupos apresentaram 98% e 90% de melhora ou cura, respectivamente, comprovando a eficácia do tratamento. A cura, com regressão completa de todos os sintomas só foi observada em 48% e 54% dos pacientes, respectivamente. Entretanto é fundamental ressaltarmos que os sintomas nasossinusais são inespecíficos, podendo apresentar algum grau de obstrução nasal e cefaléia mesmo com a cura do processo infeccioso agudo. Desta forma, os casos que apresentaram melhora dos sinais e sintomas também foram considerados como tratamento eficaz.
Em um trabalho semelhante14 que comparou a administração das duas drogas por um período de 10 dias, observou-se um índice de cura/melhora também semelhante (95% para CEFP e 93% para CEFA). Entretanto, houve diferença significativa quando considerou-se somente cura (84% para CEFP e 67% para CEFA).
Embora a eficácia tenha sido semelhante, os tratamentos instituídos foram bastante distintos, pois o grupo CEFP utilizou medicação 2 vezes ao dia por 5 dias, enquanto o CEFA, 3 vezes ao dia por 10 dias. A aderência ao tratamento está diretamente relacionada a sua comodidade, que é muito melhor para a cefpodoxima proxetil do que para o cefaclor. Em uma comparação entre o tratamento de sinusites agudas com CEFP por 5 dias e com amoxacilina com ácido clavulâmico por 10 dias, observou-se semelhança estatística com relação à cura completa (88% e 91%, respectivamente) 15.
O mesmo observamos com relação à cura radiológica. Essa avaliação baseou-se na comparação das radiografias realizadas nas visitas 1 e 3. Ausência de opacificação foi observada em somente 35% e 20% dos grupos CEFP e CEFA, respectivamente, o que não foi estatisticamente significante. Muitos desses pacientes, entretanto foram considerados como cura ou melhora clínica. De acordo com a literatura, a normalização radiográfica após sinusite aguda em geral ocorre de 3 a 4 semanas. Neste estudo, a radiografia foi realizada entre o 12o e 14o dia, quando não era esperado resolução radiológica. De qualquer modo, foi observado uma melhora significativa do padrão radiológico, como a presença de opacificação completa. A persistência de alteração radiológica ao término do tratamento não deve prevalecer sobre o critério clínico de cura. Caso fosse realizado novo exame radiográfico com cerca de 30 dias, provavelmente haveria normalização radiológica em um número maior de pacientes, confirmando o critério melhora ou cura clínica.
Com relação aos casos de insucesso terapêutico, observamos 1 caso de falha com CEFP e 4 casos em que não houve nenhuma melhora com o CEFA. Duas podem ser as principais razões de insucesso: resistência bacteriana ao antibiótico e tempo de tratamento insuficiente. Vários autores preconizam o tratamento de sinusites bacterianas por 14 ou até 21 dias, argumentando que se trata de uma cavidade óssea infectada, o que dificultaria a penetração da droga. Nos pacientes em que não houve melhora dos sintomas (grupo CEFA) poderíamos ter prolongado a terapêutica por mais 4 dias para observarmos se estávamos diante de um tratamento por período insuficiente ou diante de resistência bacteriana. Somente 1 paciente realmente mostrou piora dos sintomas apesar da medicação (CEFP), sendo excluído do protocolo e introduzido amoxacilina e clavulanato de potássio com remissão do quadro.
Com relação à segurança, foram observados eventos adversos em 17% dos pacientes do grupo CEFP e 13% do CEFA, o que não foi significativo. Destes eventos, 72% estavam relacionados ao trato gastrointestinal (epigastralgia, gastrite, náuseas e diarréia). Nenhum evento foi considerado sério, não sendo necessário a suspensão do tratamento proposto. Em 4 pacientes a intensidade foi moderada necessitando de tratamento específico do evento adverso, e todos os pacientes apresentaram remissão dos efeitos adversos com a suspensão do medicamento. Dados relativos à administração de CEFP em 1468 pacientes mostraram boa tolerância à medicação, podendo ocorrer diarréia (4,56%), náuseas e vômitos (1,43%), epigastralgia e dor abdominal (1,22%), outras alterações gastrointestinais (1,84%), alterações de pele e mucosa (1,5%), cefaléia (0,89%) e astenia (0,48%)16.
Com relação aos exames hematológicos, 13% dos pacientes do grupo CEFP e 7% do CEFA apresentaram alteração no número de neutrófilos na visita 1, compatível com o quadro sinusal. Embora na visita 3 houvesse normalização em todos pacientes do grupo CEFP, esta ocorreu somente em 1 dos 4 pacientes do grupo CEFA, o que entretanto não foi significativo.
Dos parâmetros bioquímicos, 10% dos pacientes do grupo CEFP e 9% do CEFA apresentaram alterações na visita 1. Foram consideradas relevantes em 2 casos, excluídos do protocolo. Na visita 3 foi observada a normalização destes parâmetros em todos os casos que estavam alterados inicialmente. Entretanto, foi observada, na visita 3, elevação da AST em um paciente do grupo CEFA que na visita 1 era normal. Essas diferenças também não foram significativas.
CONCLUSÃO
O estudo comparativo entre o tratamento da sinusite aguda em adultos com Cefpodoxima proxetil (400mg/dia por 5 dias) e Cefaclor (1.500 mg/dia por 10 dias), não mostrou diferença significativa com relação à avaliação clínica dos pacientes no final do tratamento. Ambas as drogas mostraram-se similares quanto à segurança, considerando-se a ocorrência de eventos adversos, embora somente pacientes do grupo Cefaclor apresentaram valores hematológicos e bioquímicos anormais no final do estudo (visita 3).
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1- Professor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
2- Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
3- Professor Doutor da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
4- Professor Adjunto da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo
5- Professora Instrutora da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo
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